Pour en savoir plus sur la mucoviscidose...: La Protéine CFTR

Nous allons vous présenter la protéine CFTR (= Cystic Fibrosis TRansmembrane Conductance) qui est responsable de la Mucoviscidose lorsqu'elle est défectueuse.

Pour cela nous avons utilisé le site : http://www.uniprot.org/

La protéine CFTR comporte 3 isoformes . Nous allons nous concentrer sur l'isoforme 1 qui est responsable de la maladie.

Quel est son code d'accession ?

Son code est P13569.

De combien d'acides aminés est constituée cette protéine ?

Elle compte 1480 acides aminés.

Quelle est sa fonction ?

Elle est impliquée dans le transport des ions chlorure. Elle doit également réguler les sécrétions de bicarbonate et les sauver dans les cellules épithéliales en régulant le transporteur SLC4A7. Enfin, elle peut inhiber l'activité engendrée par le canal des ions chlorures.

Dans quels compartiments subcellulaires la protéine se trouve-t-elle ?

-Dans la membrane des Early endosome (voir schéma ci-dessous).
-Elle se trouve dans les "Multi-pass membrane protein", c'est à dire qu'elle est présente dans les protéines qui recouvrent la membrane plus que d'autres protéines.
-Dans la membrane des cellules.

Les protéines prises à l'intérieur des cellules par des récepteurs sont transférées jusqu'aux "early endosomes" (en vert) où des récepteurs sont éliminés puis retournent à la surface des cellules (en bleu). Les protéines sont ensuite transférées jusqu'au "late endosomes" (en vert) pour terminer aux lysosomes où la digestion commence.

Quelles sont les modifications possibles de cette protéine ?

-Phosphorylation
-Activation du canal. Cependant on ne sait pas exactement si la phosphorylation PKC active elle-même le canal ou si elle permet son activation par une phosphorylation aux sites de phosphorylation PKC.

-Modification post-traductionnel qui mène à sa dégradation dans les lysosomes.

Est-ce que la protéine est impliquée dans une maladie ? Quel est son code d'entrée MIM pour cette maladie ?

Un dysfonctionnement du canal CFTR est à l'origine de la Mucoviscidose. (MIM=219700) dû à une mutation survenue sur le chromosome 7 par la délétion (suppression) de la phénylalanine (acide aminé) :

allèle normal	G-A-A-A-A-T-A-A-C-A-T-C-T-T-T-G-G-T-G-G-T-T-C-C
séquence de la protéine CFTR normale	Glu-Asn-Ile-Ile-Phe-Gly-Gly-Ser
allèle mucoviscidose	G-A-A-A-A-T-A-A-C-A-T---------T-G-G-T-G-G-T-T-C-C
séquence de la protéine CFTR anormale	Glu-Asn-Ile-Ile-----Gly-Gly-Ser

(D’après le manuel scolaire de SVT de 2nde, collection Éric Périlleux, Nathan)

En observant cette séquence, on remarque que, dans le génotype normal, les nucléotides C-T-T sont présents ainsi que l’acide aminé Phe alors que dans le génotype mutant, les nucléotides et l’acide aminé sont absents donc il y a une anomalie --> Cette anomalie rend la molécule CFTR inopérationnelle.

Le canal CFTR :

Source : homemade

Domaine R : L'activation du canal dépend de multiples phénomènes de phosphorylation du domaine de régulation (R)

ABC Transporteur = Adenosine Binding Cassette : protéines transmembranaires dont le rôle est le transport unidirectionnel de part et d'autre de la membrane cytoplasmique de diverses substances (ions..) en utilisant l'énergie fournie par l'hydrolyse de l'ATP

NB : on peut remarquer que les sites de phosphorilisations extrêmes du domaine R sont entre les acides aminés n°639 et n°850 (c'est a dire qu'il représente 221 acides aminés) tandis que l'ABC transporteur 1 possède ses sites de phophorilisation extrêmes entre les acides aminés n°660 et n°813 (c'est à dire 153). On constates que le domaine R est 1/4 de fois plus important que l'ABC transporteur.

Mutation Phe 508 sur ABC 1 : c'est une mutation dominante qui bloque le fonctionnement du canal CFTR entrainant une mauvaise conduction des ions Cl- et donc une perturbation de l'équilibre ionique pour produire le mucus.